国际肿瘤学顶尖学术期刊Cancer Cell在线发表中国科学家在肿瘤治疗领域的一项新发现

。研究人员发现了原癌蛋白质YAP的一个天然拮抗剂蛋白—VGLL4
，并在蛋白质晶体结构解析的基础上发展出一个针对YAP的多肽类抑制剂

，为以胃癌为代表的肿瘤治疗提供了新的策略和途径
。

     胃癌是全世界范围内死亡率仅次于肺癌的恶性肿瘤
。目前国际上针对胃癌的有效治疗非常有限

。Hippo信号通路近年来作为一个重要的抑癌通路


，在肿瘤发生








，发展以及肿瘤治疗方面获得越来越多的关注。作为Hippo通路最下游的效应分子，YAP与TEADs结合形成“杂合”转录因子
，从而调控一系列与生长相关的靶基因
。众多临床分析发现，YAP在多种恶性肿瘤中表达明显上调

。靶向YAP的抑制剂可能会更有效和直接地纠正失调的Hippo信号通路
，从而达到肿瘤治疗目的。

     研究人员通过对胃癌病人样本的分析发现



，VGLL4在胃癌组织中呈现明显下调趋势

，且与肿瘤的发展及恶化程度明显负相关



。VGLL4通过位于它C端的TDU结构域和YAP竞争性结合TEAD4

，从而抑制YAP的活性

。更重要的是，VGLL4单独的TDU结构域可以发挥和其全长相似的抑制YAP的活性

。VGLL4和YAP在TEAD4上具有不同的关键性结合位点。在这些发现的基础上，研究人员设计并发展了针对YAP的一个多肽类抑制剂，采用多种技术手段并利用多个小鼠动物模型确认该多肽类抑制剂可以有效地抑制胃癌细胞以及肿瘤生长。在药理及毒理评估过程中，研究人员发现



，癌细胞对于该多肽类药物的敏感性与癌细胞本身的YAP/VGLL4比率成正相关
。该项研究不仅为胃癌的治疗提供了一个新的选择方案

，可能也为其它具备YAP/VGLL4比率失调特征的恶性肿瘤提供了新的个性化治疗策略
。（来源




：人民网）